පර්යේෂකයන් විසින් නව ඖෂධ සහ ප්රතිකාර ක්රම සීඝ්රයෙන් සොයා ගැනීමට උපකාර වන විශාල අතථ්ය ඩොකින් පුස්තකාලයක් ඉදිකර ඇත.
රෝග සඳහා නව ඖෂධ සහ ඖෂධ නිපදවීමට, විභව මාර්ගයක් වන්නේ චිකිත්සක අණු විශාල ප්රමාණයක් 'තිරගත' කර 'ඊයම්' ජනනය කිරීමයි. ඖෂධ සොයා ගැනීම දිගු හා අභියෝගාත්මක ක්රියාවලියකි. නව ඖෂධයක් සොයා ගැනීමේ ක්රියාවලිය වේගවත් කිරීම සඳහා, ඖෂධ සමාගම් සාමාන්යයෙන් දැනටමත් දන්නා ඖෂධ වැනි අණුවල මූලික ව්යුහයන් (පලංචිය ලෙස හැඳින්වේ) භාවිතා කරයි, මන්ද නව අණුවක් ගවේෂණය කිරීම දුෂ්කර හා මිල අධික වේ.
ව්යුහය මත පදනම් වූ ඖෂධ සොයාගැනීමේ ප්රවේශය
පරිගණක ආකෘති නිර්මාණය අනුගමනය කරයි අතථ්ය හෝ ඉන් සිලිකෝ ඉලක්කගත ප්රෝටීනයක් මත රසායනික සංයෝග ඩොක් කිරීම ඖෂධ වේගවත් කිරීම සඳහා හොඳ විකල්ප ප්රවේශයකි සොයා ගැනීමයි සහ රසායනාගාර පිරිවැය අඩු කරන්න. අණුක ඩොකින් කිරීම දැන් පරිගණක ආධාරක ව්යුහය මත පදනම් වූ අත්යවශ්ය අංගයකි ඖෂධ නිර්මාණය. AutoDock සහ DOCK වැනි බොහෝ මෘදුකාංග ලබා ගත හැකි අතර ඒවා ඉහළ වින්යාස පරිගණක පද්ධති තුළ ස්වයංක්රීයව ඩොකින් කිරීම සිදු කළ හැකිය. ඉලක්කගත ප්රතිග්රාහකයේ 3-D සාර්ව අණුක ව්යුහය X-ray ස්ඵටික විද්යාව වැනි පර්යේෂණාත්මක ක්රමයකින් හෝ ලබා ගනී. සිලිකෝ homology ආකෘති නිර්මාණය. ZINC යනු අණුක ඩොකින් කිරීම සහ අතථ්ය පිරික්සීම සඳහා භාවිතා කළ හැකි වාණිජමය වශයෙන් ලබා ගත හැකි මිලියන 230 ක සංයෝගවල නොමිලේ ලබා ගත හැකි විවෘත මූලාශ්ර දත්ත ගබඩාවකි, එය අණුක ඩොකින් කිරීම සහ අතථ්ය පිරික්සීම සඳහා භාවිතා කළ හැකිය, අණු ඒවා ප්රතිග්රාහක ප්රෝටීන් වෙත කෙතරම් හොඳින් ඩොක් කරයිද යන්න දෘශ්යමය වශයෙන් විශ්ලේෂණය කළ හැකිය. මෙම විශ්ලේෂණයට ඒවායේ ගණනය කළ බන්ධන ශක්තීන් සහ ඒවායේ ත්රිමාණ අනුකූලතා ඇතුළත් වේ. සංයෝගයක් සහ ඉලක්කගත ප්රෝටීන් අතර අන්තර්ක්රියා මගින් එම අණුවේ ඖෂධීය ගුණ පිළිබඳ තොරතුරු සැපයිය හැක. පරිගණක ආකෘතිකරණය සහ ඩොකින් කිරීම තෙත් රසායනාගාරයට යාමට පෙර අණු විශාල සංඛ්යාවක් පරීක්ෂා කිරීමට අවස්ථාවක් ලබා දෙයි, එක් වරක් ගණනය කිරීමේ යටිතල පහසුකම් පමණක් සැකසීමට අවශ්ය බැවින් සම්පත් කපා දමයි.
සිලිකෝ ඩොකින් සඳහා විශාල පුස්තකාලයක් ගොඩනැගීම සහ භාවිතා කිරීම
ප්රකාශයට පත් කරන ලද නව අධ්යයනයක ස්වභාවය පර්යේෂකයන් විසින් විශ්මයජනක අණු මිලියන 170 ක් අඩංගු පුස්තකාලයක ව්යුහය මත පදනම් වූ අතථ්ය ඩොකින් කිරීම විශ්ලේෂණය කරන ලදී. මෙම පුස්තකාලය පදනම් වී ඇත්තේ පූර්ව අධ්යයනයක් මත වන අතර එය මනෝවිද්යාත්මක ප්රතිග්රාහක ඖෂධයක් සහ එල්එස්ඩී ඩොකින් මගින් ඒවායේ ප්රතිග්රාහකවලට ඇති බලපෑම තේරුම් ගැනීමට අතථ්ය ව්යුහය මත පදනම් වූ ඩොකින් ක්රමය භාවිතා කළේය. මෙම අධ්යයනය මගින් මෝෆීන් වල අතුරු ආබාධ අඩු කර වේදනා නාශකයක් තෝරා බේරා බැඳිය හැකි වේදනා නාශකයක් සාර්ථකව නිර්මාණය කිරීමට උපකාරී විය.
ඖෂධ වැනි විවිධ අණු මිලියන ගණනක් පවතින බව දන්නා නමුත් අණුක පුස්තකාල ගොඩනැගීමේදී මුහුණ දෙන සීමාවන් නිසා ඒවාට ප්රවේශ විය නොහැක. අතථ්ය ඩොකින් ක්රමයකට හොඳින් ඩොක් කර ඇති 'ඩෙකොයිස්' නමින් ව්යාජ ධනාත්මක කරුණු පෙන්විය හැක සිලිකෝ නමුත් රසායනාගාර පරීක්ෂණ වලදී සමාන ප්රතිඵල ලබා ගැනීමට ඔවුන්ට නොහැකි වනු ඇති අතර ජීව විද්යාත්මකව අක්රිය විය හැක. මෙම තත්ත්වය මඟහරවා ගැනීම සඳහා පර්යේෂකයන් විවිධ රසායනික ගොඩනැඟිලි කොටස් 130ක් යොදා ගනිමින් රසායනික ප්රතික්රියා 70,000ක් හොඳින් සංලක්ෂිත කර අවබෝධ කරගත් අණු කෙරෙහි අවධානය යොමු කළහ. වෙනත් පුස්තකාලයක කොටසක් නොවූ පලංචිය මිලියන 10.7 ක් නියෝජනය කරන බැවින් පුස්තකාලය ඉතා විවිධාකාර වේ. මෙම සංයෝග පරිගණකය මත අනුකරණය කරන ලද අතර මෙය පුස්තකාල වර්ධනයට දායක වූ අතර රැවටීම් පැවතීම සීමා විය.
පර්යේෂකයන් විසින් ප්රතිග්රාහක දෙකක X-ray ස්ඵටික ව්යුහයන් භාවිතා කරමින් ඩොකින් පරීක්ෂණ සිදු කරන ලදී, පළමුව D4 ඩොපමයින් ප්රතිග්රාහකය - ඩොපමයින් - මොළයේ රසායනික පණිවිඩකරුගේ ක්රියාවන් සිදු කරන G ප්රෝටීන් සම්බන්ධිත ප්රතිග්රාහක පවුලට අයත් වැදගත් ප්රෝටීනයකි. මානසික රෝගයකදී බලපෑමට ලක්වන මොළයේ සංජානනය සහ අනෙකුත් ක්රියාකාරකම් සඳහා D4 ප්රතිග්රාහක ප්රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරනු ඇතැයි සැලකේ. දෙවනුව, ඔවුන් AmpC එන්සයිමයක් මත ඩොකින් කිරීම සිදු කරන ලද අතර එය ඇතැම් ප්රතිජීවක වල ප්රතිරෝධයට ප්රධාන හේතුව වන අතර අවහිර කිරීමට අපහසුය. D549 ප්රතිග්රාහක ඩොකින් කිරීමෙන් ඉහළම අණු 4 සහ AmpC එන්සයිමයේ ඉහළම 44 රසායනාගාරයේදී කෙටි ලැයිස්තුගත කර, සංස්ලේෂණය කර පරීක්ෂා කරන ලදී. ප්රතිඵලවලින් පෙන්නුම් කළේ අණු කිහිපයක් D4 ප්රතිග්රාහකයට (D2 සමඟ සමීපව සම්බන්ධ වන D3 සහ D4 ප්රතිග්රාහකවලට නොව) දැඩිව හා විශේෂයෙන් බන්ධනය වන බවයි. AmpC එන්සයිමයේ ප්රබල බන්ධකයක් වන එක් අණුවක් මෙතෙක් හඳුනාගෙන නොමැත. ඩොකින් ප්රතිඵල ජෛව විශ්ලේෂණයේ පරීක්ෂණ ප්රතිඵල පෙන්නුම් කරයි.
වත්මන් අධ්යයනයේ භාවිතා වන පුස්තකාලය විශාල සහ විවිධ වන අතර එම නිසා විශාල පුස්තකාල සමඟ අතථ්ය ඩොකින් කිරීම වඩා හොඳින් පුරෝකථනය කළ හැකි අතර එමඟින් කුඩා පුස්තකාල භාවිතයෙන් බහු අධ්යයනයන් අභිබවා යා හැකි බව ප්රතිඵල ශක්තිමත් සහ පැහැදිලි විය. මෙම අධ්යයනයේ දී භාවිතා කරන ලද සංයෝග පුළුල් වෙමින් පවතින ZINC පුස්තකාලයේ නොමිලේ ලබා ගත හැකි අතර 1 වන විට බිලියන 2020 සීමාව දක්වා වර්ධනය වනු ඇතැයි අපේක්ෂා කෙරේ. පළමුව ඊයම් සොයා ගෙන එය ඖෂධයක් ලෙස සැලසුම් කිරීමේ ක්රියාවලිය අභියෝගාත්මක නමුත් විශාල පුස්තකාලයක් ලෙස පවතී. විස්මිත සොයාගැනීම් වලට තුඩු දිය හැකි නව රසායනික සංයෝග වෙත ප්රවේශය ලබා දෙනු ඇත. මෙම අධ්යයනය පෙන්නුම් කරයි සිලිකෝ වලින් විවිධ රෝග සඳහා නව විභව චිකිත්සක සංයෝග සොයා ගැනීමට ප්රබල ප්රවේශයක් ලෙස බලවත් පුස්තකාල භාවිතා කරමින් පරිගණක ආකෘති නිර්මාණය සහ ඩොකින් කිරීම.
***
ප්රභවය (ය)
1. Lyu J et al. 2019. නව රසායනික වර්ග සොයා ගැනීම සඳහා අති විශාල පුස්තකාල ඩොකින් කිරීම. ස්වභාවය.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T සහ Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand ඩිස්කවරි සියල්ලන්ම සඳහා. ජේ. කෙම් Inf. ආකෘතිය.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
***
අදහස් වසා දමා ඇත.