එම මානව ජෙනෝමය අපගේ ව්යාපෘතියෙන් ~ 1-2% බව අනාවරණය විය ජෙනමාවේ ක්රියාකාරී ප්රෝටීන නිපදවන අතර ඉතිරි 98-99% හි භූමිකාව ප්රහේලිකාවක් ලෙස පවතී. පර්යේෂකයන් එය වටා ඇති අභිරහස් අනාවරණය කර ගැනීමට උත්සාහ කර ඇති අතර මෙම ලිපිය එහි කාර්යභාරය සහ ඇඟවුම් පිළිබඳ අපගේ අවබෝධය මත ආලෝකය විහිදුවයි. මිනිස් සෞඛ්ය සහ රෝග.
කාලයේ සිට මානව ජෙනෝමය ව්යාපෘතිය (HGP) 2003 අප්රේල් මාසයේදී නිම කරන ලදී1, හි සම්පූර්ණ අනුපිළිවෙල දැන ගැනීමෙන් යැයි සිතිය මිනිස් පාදක යුගල බිලියන 3කින් හෝ 'අකුරු යුගලයකින්' සමන්විත ජෙනෝමය, ජෙනමාවේ පර්යේෂකයන්ට සංකීර්ණ ජීවියෙකු ලෙස නිශ්චිතවම පෙන්වා දිය හැකි විවෘත පොතක් වනු ඇත මිනිස් විවිධ රෝග සඳහා අපගේ නැඹුරුතාවයන් සොයා ගැනීමටත්, රෝගය ඇතිවන්නේ ඇයිද යන්න පිළිබඳ අපගේ අවබෝධය වැඩි දියුණු කිරීමට සහ ඒවාට ප්රතිකාර සොයා ගැනීමටත් හේතු වන කාර්යයන් වීම. කෙසේ වෙතත්, විද්යාඥයින්ට අපගේ ෆීනෝටයිපික් පැවැත්ම තීරණය කරන ක්රියාකාරී ප්රෝටීන නිපදවන එහි කොටසක් (~1-2% පමණි) පමණක් විකේතනය කිරීමට හැකි වූ විට තත්වය ඉතා ව්යාකූල විය. ක්රියාකාරී ප්රෝටීන සෑදීම සඳහා DNA වලින් 1-2%ක කාර්යභාරය අණුක ජීව විද්යාවේ කේන්ද්රීය මූලධර්මය අනුගමනය කරන අතර එහි සඳහන් වන්නේ DNA ප්රථමයෙන් RNA සෑදීම සඳහා පිටපත් කරන බවයි, විශේෂයෙන් mRNA පිටපත් කිරීම නම් ක්රියාවලියකින් පසුව පරිවර්තනය මගින් mRNA මගින් ප්රෝටීන් නිෂ්පාදනය කරයි. අණුක ජීව විද්යාඥයාගේ භාෂාවෙන්, මෙම 1-2% මිනිස් ජෙනමාවේ ක්රියාකාරී ප්රෝටීන සඳහා කේත. ඉතිරි 98-99% 'කසළ DNA' හෝ 'අඳුරු' ලෙස හැඳින්වේ කාරණය'ඉහත සඳහන් කර ඇති කිසිදු ක්රියාකාරී ප්රෝටීනයක් නිපදවන්නේ නැති අතර සෑම අවස්ථාවකම 'බෑග්' ලෙස රැගෙන යයි a මිනිස් වීම උපදියි. ඉතිරි 98-99% ක කාර්යභාරය අවබෝධ කර ගැනීම සඳහා ජෙනමාවේ, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) ව්යාපෘතිය2 ජාතික විසින් 2003 සැප්තැම්බර් මාසයේදී දියත් කරන ලදී මානව ජෙනෝමය පර්යේෂණ ආයතනය (NHGRI).
ENCODE ව්යාපෘති සොයාගැනීම්වලින් හෙළි වී ඇත්තේ බහුතරයක් අඳුරේය කාරණය'' විවිධ වර්ගයේ සෛලවල සහ විවිධ කාලවලදී ජාන සක්රිය සහ අක්රිය කිරීම මගින් අත්යවශ්ය නියාමන මූලද්රව්ය ලෙස ක්රියා කරන කේතීකරණය නොවන DNA අනුපිළිවෙලකින් සමන්විත වේ. මෙම නියාමන අනුපිළිවෙලෙහි අවකාශීය සහ තාවකාලික ක්රියා තවමත් සම්පූර්ණයෙන්ම පැහැදිලි නැත, මේවායින් සමහරක් (නියාමන මූලද්රව්ය) ඒවා ක්රියා කරන ජානයෙන් ඉතා දුරින් පිහිටා ඇති අතර අනෙක් අවස්ථා වලදී ඒවා එකිනෙකට සමීප විය හැකිය.
සමහර කලාපවල සංයුතිය මිනිස් ජෙනමාවේ දියත් කිරීමට පෙර සිටම දැන සිටියේය මානව ජෙනෝමය එම ~8% හි ව්යාපෘතිය මිනිස් ජෙනමාවේ වෛරස් වලින් ව්යුත්පන්න වේ ජෙනෝම ලෙස අපගේ DNA තුළ තැන්පත් වී ඇත මිනිස් ආවේණික රෙට්රො වයිරස් (HERV)3. මෙම HERV වලට සහජ ප්රතිශක්තිය සැපයීමට සම්බන්ධ වී ඇත මිනිසුන් ප්රතිශක්තිකරණ ක්රියාකාරිත්වය පාලනය කරන ජාන සඳහා නියාමන මූලද්රව්ය ලෙස ක්රියා කිරීමෙනි. මෙම 8% හි ක්රියාකාරී වැදගත්කම ENCODE ව්යාපෘතියේ සොයාගැනීම් මගින් සනාථ කරන ලද අතර එමඟින් බහුතරයක් 'අඳුරු' කාරණය නියාමන මූලද්රව්ය ලෙස ක්රියා කරයි.
ENCODE ව්යාපෘති සොයාගැනීම් වලට අමතරව, 'අඳුරු' සඳහා පිළිගත හැකි නියාමන සහ සංවර්ධන භූමිකාවක් යෝජනා කරමින් පසුගිය දශක දෙකේ සිට විශාල පර්යේෂණ දත්ත ප්රමාණයක් ලබා ගත හැකිය. කාරණය'. භාවිතා කරමින් ජෙනෝමය-පුළුල් සංගම් අධ්යයන (GWAS), DNA වල කේතීකරණය නොවන කලාපවලින් බහුතරයක් පොදු රෝග සහ ගති ලක්ෂණ සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බව හඳුනාගෙන ඇත.4 පිළිකා, හෘද රෝග, මොළයේ ආබාධ, තරබාරුකම වැනි සංකීර්ණ රෝග විශාල සංඛ්යාවක ආරම්භය සහ බරපතලකම පාලනය කිරීමට මෙම කලාපවල වෙනස්කම් ක්රියා කරයි.5,6. GWAS අධ්යයනයන් මගින් හෙළිදරව් කර ඇත්තේ ජෙනෝමයේ ඇති මෙම කේතීකරණය නොවන DNA අනුපිළිවෙලවල් බොහොමයක් (ඩීඑන්ඒ වෙතින් RNA බවට පරිවර්තනය වන නමුත් පරිවර්තනය කර නැත) කේතීකරණය නොවන RNA බවට පරිවර්තනය වන අතර ඒවායේ නියාමනය කැළඹීම අවකල රෝග ඇති කරන බලපෑම් වලට තුඩු දෙන බවයි.7. මෙම රෝගය වර්ධනය කිරීමේදී නියාමන කාර්යභාරයක් ඉටු කිරීමට කේතනය නොකරන RNA වල හැකියාව යෝජනා කරයි8.
තවද, අඳුරු පදාර්ථ වලින් සමහරක් කේතීකරණය නොවන DNA ලෙස පවතින අතර වැඩි දියුණු කරන්නන් ලෙස නියාමන ආකාරයෙන් ක්රියා කරයි. වචනයෙන් ඇඟවෙන පරිදි, මෙම වැඩි දියුණු කරන්නන් සෛලයේ ඇතැම් ප්රෝටීන වල ප්රකාශනය වැඩි දියුණු කිරීම (වැඩි කිරීම) මගින් ක්රියා කරයි. ඩීඑන්ඒ කේතීකරණය නොවන කලාපයක වර්ධක බලපෑම් මගින් රෝගීන් සංකීර්ණ ස්වයං ප්රතිශක්තිකරණ සහ ගිනි අවුලුවන බඩවැල් රෝග වැනි අසාත්මික රෝග වලට ගොදුරු වන බව මෑත අධ්යයනයකින් මෙය පෙන්වා දී ඇත.9,10, එමගින් ගිනි අවුලුවන රෝග සඳහා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා නව විභව චිකිත්සක ඉලක්කයක් හඳුනා ගැනීමට හේතු වේ. 'අඳුරු පදාර්ථයේ' වැඩි දියුණු කරන්නන් මොළයේ වර්ධනයට ද සම්බන්ධ වී ඇති අතර එහිදී මීයන් පිළිබඳ අධ්යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ මෙම කලාප මකා දැමීම මොළයේ වර්ධනයේ අසාමාන්යතා ඇති කරන බවයි.11,12. ඇල්සයිමර් සහ පාකින්සන් වැනි සංකීර්ණ ස්නායු රෝග වඩාත් හොඳින් අවබෝධ කර ගැනීමට මෙම අධ්යයනයන් අපට උපකාර කරයි. ‘අඳුරු පදාර්ථ’ රුධිර පිළිකා වර්ධනයට ද දායක වන බව පෙන්වා දී ඇත13 නිදන්ගත මයිලෝසයිටික් ලියුකේමියාව (CML) සහ නිදන්ගත ලිම්ෆොසයිටික් ලියුකේමියාව (CLL) වැනි.
මේ අනුව, 'අඳුරු පදාර්ථ' යනු වැදගත් කොටසක් නියෝජනය කරයි මිනිස් ජෙනමාවේ කලින් අවබෝධ කරගත් සහ සෘජු බලපෑම් වලට වඩා මිනිස් සෞඛ්ය සංවර්ධනය හා ආරම්භය තුළ නියාමන භූමිකාවක් ඉටු කිරීමෙන් මිනිස් ඉහත විස්තර කර ඇති රෝග.
එයින් අදහස් කරන්නේ සමස්ත 'අඳුරු පදාර්ථය' එක්කෝ කේතීකරණය නොවන RNA වලට පිටපත් කර ඇති බව හෝ විවිධ රෝග ඇති කරන විවිධ රෝග වල ප්රවණතාවය, ආරම්භය සහ වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධිත නියාමන මූලද්රව්ය ලෙස ක්රියා කරමින් කේතීකරණය නොවන DNA ලෙස වැඩි දියුණු කිරීමේ කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බවද? මිනිසුන්? මෙතෙක් සිදු කරන ලද අධ්යයනයන් ඉදිරි වසරවල දී එම පර්යේෂණ සඳහාම ප්රබල ප්රමුඛතාවයක් පෙන්නුම් කරන අතර සමස්ත 'අඳුරු පදාර්ථයේ' ක්රියාකාරිත්වය නිවැරදිව නිර්වචනය කිරීමට අපට උපකාරී වනු ඇත, එමඟින් ප්රතිකාර සොයා ගැනීමේ අපේක්ෂාවෙන් නව ඉලක්ක හඳුනා ගැනීමට හේතු වනු ඇත. මිනිස් සංහතියට බලපාන දුර්වල රෝග.
***
යොමුව:
1. "Human Genome Project Completion: නිතර අසන ප්රශ්න". ජාතික මානව ජෙනෝමය පර්යේෂණ ආයතනය (NHGRI). සබැඳිව ඇත https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ 17 මැයි 2020 දින ප්රවේශ විය.
2. ස්මිත් ඩී., 2017. අද්භූත 98%: 'අඳුරු ජෙනෝමය' මත ආලෝකය බැබළීමට විද්යාඥයන් බලා සිටිති. සබැඳිව ඇත https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html 17 මැයි 2020 දින ප්රවේශ විය.
3. සෝනි ආර්., 2020. මිනිසුන් සහ වෛරස්: ඔවුන්ගේ සංකීර්ණ සබඳතා සහ COVID-19 සඳහා ඇඟවුම් පිළිබඳ කෙටි ඉතිහාසයක්. Scientific European Posted 08 May 2020. online available at http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 18 මැයි 2020 දින ප්රවේශ විය.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. නියාමන DNA වල පොදු රෝග ආශ්රිත විචලනය ක්රමානුකූලව ස්ථානගත කිරීම. විද්යාව. 2012 සැප්තැම්බර් 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. ප්රකාශිත Genome-Wide Association අධ්යයන නාමාවලියක්. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. මානව රෝග සහ ගතිලක්ෂණ සඳහා ජාන-පුළුල් ආශ්රිත ස්ථාන වල විභව හේතු විද්යාත්මක සහ ක්රියාකාරී ඇඟවුම්. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. ශාන්ත ලෝරන්ට් G, Vyatkin Y, සහ Kapranov P. අඳුරු පදාර්ථ RNA ජානමය-පුළුල් ආශ්රිත අධ්යයනයන්හි ප්රහේලිකාව ආලෝකවත් කරයි. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. මානව රෝග සඳහා ජානමය "අඳුරු පදාර්ථයේ" භූමිකාව අනාවරණය කිරීම. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. බබ්රහම් ආයතනය 2020. ජෙනෝමයේ 'අඳුරු පදාර්ථ' ප්රදේශ ගිනි අවුලුවන රෝගවලට බලපාන ආකාරය අනාවරණය කර ගැනීම. 13 මැයි 2020 පළ කරන ලදී. සබැඳිව ඇත https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases 14 මැයි 2020 දින ප්රවේශ විය.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. අවදානම් ස්ථාන 11q13.5 හි දුරස්ථ වර්ධකයක් ට්රෙග් සෛල මගින් කොලිටස් මර්දනය ප්රවර්ධනය කරයි. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. සාමාන්ය සංවර්ධනය සඳහා Ultra conserved enhancers අවශ්ය වේ. කොටුව 172, නිකුතුව 3, P491-499.E15, ජනවාරි 25, 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'අඳුරු පදාර්ථ' DNA මොළයේ වර්ධනයට බලපෑම් කරයි DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. අඳුරු පදාර්ථ කරුණු: අඳුරුතම DNA DOI භාවිතයෙන් සියුම් රුධිර පිළිකා වෙන්කර හඳුනා ගැනීම: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
